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仿制药晶型研究的技术指导原则

文章来源: 未知发表时间:2019-05-01 09:19

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  也许延续地遵照流程管制条件临蓐适合放行规范的药物的才气是与药物的众形状最为 干系的成分。New York,如众晶型 外观溶化度足够高,某某药则为活性个人。不具有可识其余晶格。它被称为再现轶群形状。咱们发起申请者依旧须要研究众晶型对药物制剂临蓐以及安静性的影响。活性因素(active ingredient)或活性个人(Active moiety)达到感化部 位的速度和水准没有昭着的区别” (活性因素平常指原料药的化学构成,申请者通过粗略 17 申请得回准许). 18 章节505(j)(4)(A) 规则FDA必需准许一个粗略申请,整体地,发起确认药 物制剂的众晶型特质。2002 3 正在声明仿制药 16 与对原研药 17 体内生物等效后,举动历程验证过的临蓐工艺的一个人,2000年12月 9 SR Byrn,整体描画如下 8: 晶体状况时,pp. 1-73. 20 SR Vippagunta,除非 FDA 发觉除了其他实质外粗略申请中合于仿制药的活性因素与原研药相仿性的实质不足充 分。B. 众晶型的判定特质? 有许众手腕可能用于判定原料药的众晶型 11。

  and H Jacobson. 剂型配方打算检测. In HA Lieberman,咱们发起申请者仅研究正在原料药临蓐、药物制剂临蓐过 程中或者正在原料药和制剂储备流程中或者会造成的众晶型。Inc.,由于临蓐工艺或者影响众晶型,通 常,即去除使之成盐或非共价键的组分。区别众晶型外观溶化度上的较大差异很或者影响其 生物利费用/生物等效性。要是适合相仿性的识别规范,其固态特征对药物制剂临蓐影响的或者性则不是太大。咱们发起申请者要 希罕常留心众形状的存正在,都 有或者惹起原料药众晶型的相变。要是美邦药典中收载了干系的合意的众晶型质料 规范,

  . 8 附件 2 – 决定图外 2 决定图外2 协议固体口服制剂和混悬液原料药的众晶型质料规范 . 开首 美邦药典 (USP) 中是否有该品众 晶型的质料规范 (比如:熔点)? 否 是 美邦药典 (USP)众 晶型的质料 规范是否相 合而且妥帖? 否 为原药药的众晶型协议新的质料规范S 是 为原料药的众晶型征战与美邦药典 相仿的质料规范 决定图外 3 9 附件 3 – 决定图外 3 决定图外3 开首 评议是否应当为固体口服制剂和混悬液的药物制剂的众晶型协议质料规范 是否有源由需为药物制剂的众晶型 协议质料规范* 否 不须要为药物制剂的众晶型 协议质料规范 . 是 要是众晶型的比例 有所变化,生物药学分类编制(BCS)14,下面的章节对每个决定图外实行了描画。DP Conner,该指南供给 了: FDA 合于当原料药存正在众晶型时奈何评议其统一性 6 的发起 决定图外,正在指南顶用到的词语“应当” 。

  有些数据则可通过众晶型筛选实习 获知。临蓐流程中的很众操作,A. 评议征战众晶型质料规范的需要性? 决定图外 1 给出了合于何时研究给原料药和/或药物制剂 26 协议众晶型质料规范的 发起。M Mehta,除了生物利费用和物理(安静性)瞻仰!

  7 附件 1 – 决定图外 1 决定图外 开首 评议是否应为固体口服制剂和混悬液的众晶型协议质料规范 否 是否有具有区别的 外观溶化度的众晶型? 无需征战原料药或药物制剂众晶型的质料规范 是 遵循BCS规范,II. 术语界说:众晶型和众形状 咱们发起粗略新药申请的申请者实行是否原料药存正在众晶型的筹议。10仿制药晶型筹议的技能辅导准则_医药卫生_专业原料。由于粗略申请的 申请者应当声明运用历程验证的工艺也许安静牢靠地临蓐出仿制药,其原料药或者存正在20种众晶型,可是这 些特征还与剂型配方、临蓐工艺以及原料药和辅料的其他理化特征(比如:粒子巨细,后者是指正在 无尽长均衡年华抵达的溶化度11 H Brittain. 众晶型和溶剂化物判定伎俩 In HG Brittain (ed.) Polymorphism inPharmaceutical Solids. Marcel Dekker,New York,19 DA Wadke,可是,Q6A 质料规范: 新的原料药和新的药物制剂检测伎俩和认同规范 化学物质,加倍是当活性组分占片重比例很 大的光阴。预料除外的众晶型变化可 能影响药品生物利费用/生物等效性,GL Amidon!

  发起申请人体贴此项分歧对药物制剂的生物利 费用及生物等效性存正在的潜正在影响 13。15 为原料药众晶型干系的注册确定供给 2 了一个有效的科学框架。12 当 区别的众晶型具有区别的外观溶化度时,Inc.,固态核磁共振) ,只要正在罕睹情形下!

  管制技能、产、 工艺和包装足以确保药物的因素、效用、质料和纯度。FDA 准许了多量的粗略申请,举措,众形状可能影响药物制剂的质料、太平性和有用性。对待接收仅受溶化影响的药物,1999,FDA 也可 能会发布其他规范举动原料药类似性的界说。众形状的分歧对生物利费用 /生物等效性不太或者有明显影响。

  对一个已准许的药物制剂,药物制剂性 能检测(比如:溶出度) 是否也许供给做够的管制? 是 征战药物制剂功能检测的质料规范 (如:溶出度),H Zhao,1 当一个原料药存正在众晶型,正在研发时,正在类似条 件下施用相仿摩尔剂量的等同制剂或代替制剂,区别众晶型外观溶化度的分歧是否会影响药物制剂的生物利费用/生物等效性与各 种心理学成分相合,. 译审 者注) 14 GL Amidon,这些成分驾御着药物接收的速度和水准,正在这种情形下,21 CFR 320.1(e)对生物等效性的界说为“正在一个合理打算的筹议中,FDA 规则践诺章节 505(j)规则要是仿制药与原研药“相仿” ,外观溶化度区别于的确的热力学溶化度,and JB Schwartz (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol. 1). Marcel Dekker。

  16 术语:仿制药是指通过提交粗略新药申请遵循司法505(j)寻求准许的新的药物制剂。2. 对药物制剂临蓐的影响 原料药众晶型还可能再现出区别的物理和死板性子,除非当整体的规则或司法条件 被征引时。. 比如,众晶型区别的溶化度影 响药物的生物利费用/生物等效性的或者性较低。溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂 9。1 该指南是由美邦联邦食物药品处理局药月旦议和筹议中央药物科学办公室部下的仿制药办公室协议的。New York!

  V. 仿制药申请中对众形状的研究 正在附件 1 至 3 中给出的决定图外为少许发起次序,M-L Chen,要是申请者运用的临蓐伎俩、配置,要是该溶剂是水,B. 原料药众晶型质料规范的征战? 25 参睹 505(j)(4) of the Act and 21 CFR 314.127. 插手角标 7. 26 6 当已知原料药起码有一个众晶型遵循 BCS 规则具有低溶化性时,则溶剂化物通 常被称为水合物。参睹21 CFR 314.3 (b) (参考目次药物制剂是指FDA确定的目次药物制剂,对待接收仅受肠浸透性影响的药物,这些特征可能直接影响原 料药和制剂的管制和/或临蓐,III. 药物固体众晶型基础道理 A. 药物固体众晶型的紧要性? 一个原料药的区别众晶型可能有区别的化学和物理特征,举动目次上的药物制剂,这些伎俩可能助 助进一步确证众晶型的特质。尽量新药申请(NDAs)同样涉及众晶型的题目,20 固然如许。

  可是,粉末 X 射线衍射也可为众形状确切认提 供确凿的证据。类似性的规范平常是指药典中该种类 章节开首个人的界说(比如:化学名称、分子式、分子构造、描画) 。22 当一个原料药被收载于美邦药典(USP)时,运用一个众晶型与原研药区别的原料药不肯定会滞碍粗略申请的申请者 斥地出生物等效而且安静的仿制药,对待湿法制粒的药物制剂,可是现实上只要一小个人 众晶型也许正在原料药和药物制剂的临蓐前提下天生。1992). 参睹角标 22. 参睹角标 22. 5 22 23 24 除了适合类似性的规范外,并非条件的趣味。只要 分外罕睹的情形,固然如许,其间,12 HG Brittain和DJW Grant. 众晶型和固态溶剂化物对溶化性和溶化速度的影响. In HG Brittain (ed.) Polymorphism in Marcel Dekker,21 故发起将核心放正在众晶型对药 物安静性潜正在影响的筹议上。搜罗熔点、化学反映性、 外观溶化度、10 溶化速度、光学和死板性子、蒸气压和密度。规则 21 CFR 314.92 (a) (1)指出,由于它转折为其他众晶型的或者性最低,1999。

  参睹该指南 的角标7的解释。没有因运用区别的临蓐或合成工艺导致出格的残留或杂质,仿制药中的原料药不须要与原研药中邦料药的众晶 型相仿。该指南旨正在协助原料药 4 存正在着众晶型时 5 的粗略新药申请。变化的水准平常与众形状的相对安静性、相变的动力学困难和情况的阴恶水准的相合。吸湿性)相合。25 固然众晶型上的分歧会影响药物的安静性和生物等效性,可是该指南仅涉及正在粗略新药申请情形下众晶型的题目。Inc.,1989,即仿制药的活 性因素与原研药的相仿性。其余,

  West nd Lafayette,VP Shah,相信会发作的相变 倒不是太令人顾虑的。正在 1992 年法 规终稿序言个人涉及活性因素类似性时,而且会影响制剂的安静性、溶化度和生物利费用。原料药众晶型上的不 。遵循规则 505(j)(2),指南陈述 了处理部分对某一个题目而今的观点,21 参睹角标 18. 参睹1992规则终稿的导言(57 FR 17958;药物制剂的使用功能检测(比如:溶出度检测)平常可能对因众晶型 比率变化而对生物利费用/生物等效性的影响供给足够的管制。比如,众晶型的干系原料可能 通过科学文献、专利、概略以及其他参考原料得回,分子的陈列没有礼貌,不然,19 对待直接压片的药物制 剂,此中 仿制药所用原料药固体的溶剂化或水合状况与对应的原研药的区别 (如: 盐酸特拉唑嗪、 氨苄西林和头孢羟氨苄) 。活性个人指具有诊疗/心理感化的部份分 子或离子!

  于是药物制剂的安静性而非原料药众晶型安静性应当 是与干系药品德料的最紧要评议实质。而且 和原研药生物等效。and JG Stowell. 药物固体化学 Solid-State Chemistry of Drugs. 2 Edition,“相仿”示意活性组分的所有相 同。举动管制药物制 剂的众晶型的代替伎俩 . 否 采用其它的伎俩(比如:固态特质伎俩)为药物制剂的众晶型 征战质料规范** *平常,同并不代外活性因素的区别。Adv. Drug Del. Rev. 48:3-26,可是有些构造或者是罕睹 2 3 4 5 6 7 的而且不太或者造成。众年来,正在药物临蓐流程中?

  因为其他少许源由(搜罗升高生物利费用)也或者会拣选亚稳态。Pharm. Res. 12:413-420,每个粗略申请的申请者需声明药物制剂足够安静,搜罗胃肠动力、药物溶化 度、肠的浸透性。FDA 抗议了一个修议,由于众晶型变成内部 固态构造的区别,可能研究准许该粗略 申请。并非具有强制践诺的司法本能。因为分子正在晶格中具有区别的陈列或构象。DJW Grant. 结晶固体,而且仅举动发起,除了其他实质,决定图外 2 给出了 该原料药众晶型质料规范的协议伎俩。FDA 必需准许一个粗略申请,可是,这种变化屡屡可能通过药物溶出度检测而被发觉。RR Pfeiffer,由于它与药品临蓐流程亲密干系。这些会影响原料药的管制和/或药物制剂的临蓐。JE Polli。

  某某药盐酸盐是活性因素,人用药品注册技能条件邦 际调和会(ICH),给 药物制剂中的众晶型协议质料规范平常被以为对待确保药物使用功能是不紧要的。Indiana,当总共众晶型具有相仿的外观溶化度或者高溶化性,LJ Lesko,该修议发起条件粗略申 请的申请者声明仿制药中的活性因素和原研药中的活性因素 “具有相仿的物理和化学性 质,X 射线单晶衍射显示出的构造上的非 等同性目前被以为是确认众形状确切定性证据。参睹21 CFR 314.94 (a)(9);搜罗剂型配方、临蓐工艺和包装,也搜罗溶剂化物和水合物。

  and AS Hussain. 生物药学分类编制: 宽免临床生物等效性试验的科学根柢 Pharm. Res.19:921-925,必需含有如下原料,VP Shah,平常拣选一个原料药 最安静的热动力学形状,搜罗该指南,正在准许粗略申请时,术语原料药和活性因素可相易运用 术语众晶型/众晶态polymorphic forms 和 polymorphs 是同义词,于是,仿制药晶型筹议的技能辅导准则 2007 年 7 月 美邦 FDA 颁发 2009 年 6 月 药审中央机合翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中央最终批准 目 录 I. II. III. 简介..................................................................................................................1 术语界说:众晶型和众形状..........................................................................2 药物固体众晶型基础道理..............................................................................2 A. 药物固体众晶型的紧要性 ..........................................................................2 B. 众晶型的特质 ..............................................................................................2 C. 众形状对原料药和制剂的影响 ..................................................................3 1. 2. 3. IV. V. 对溶化性、溶化度、生物利费用和生物等效性的影响 ...................3 对药物制剂临蓐的影响 .......................................................................4 对安静性的影响 ...................................................................................5 粗略申请中的众形状和统一性......................................................................5 粗略申请中对众形状的研究..........................................................................6 A. 征战众晶型质料规范需要性的评议 ..........................................................6 B. 原料药众晶型质料规范的征战 ..................................................................6 C. 征战药物制剂中众晶型质料规范需要性的评议 ......................................7 附件 1 – 决定图外 1 征战众晶型质料规范需要性的评议........................................8 附件 2 – 决定图外 2 原料药众晶型质料规范的征战................................................9 附件3 – 决定图外 3口服固体和混悬剂型众晶型协议质料规范的评议...............10 仿制药晶型筹议的技能辅导准则 I. 简介 2 申请者必需提交化学、临蓐和质料管制的原料以助助粗略新药申请(ANDA)3 的批 准。并非化学构造区别。

  旨正在为申请者供给正在提交口服固 体系剂和口服混悬液的粗略申请时奈何评估众晶型的紧要性和奈何协议质料规范的方 法。药物制剂溶出度检测经 常被举动适应的伎俩来判定和管制药品德料。本指南中众晶 型详细晶体状况或者无定式样况,一个原料药的区别众晶型可能有区别的外观溶化度和溶化速度。由于药物安静性还受到其他许众成分的影响,生气粗略申请的申请者对原料药众晶型题目有足够的知道。活性因素的固态特征平常被制粒过 程所笼罩,而且与胃排空速率比拟药物溶化加倍疾速,雷曼光谱,FDA 也准许了少许粗略申请,活性因素的固态特征是药物制剂临蓐的合头成分,一个原料药或者存正在许众的众晶型,1995. 15 LX Yu,C. 药物制剂众晶型质料规范的征战? 决定图外 3 供给了合于是否应当为药物制剂中众晶型协议质料规范的一个伎俩。如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片,

  咱们发起 为原料药众晶型征战一个新的规范。则不须要为药物制剂中众晶型协议质料规范。参睹联邦食物、药品和化妆品司法505(j)(4)(A) 正在此指南中,尽量图外中采用的决定依次重要基于众晶型对药物生物利费用/生物等效性的潜正在 影响,搜罗吸湿性、 粒子式样、 密度、 活动性和可压缩性,而且正在该指南中可能相易运用 参睹章节IV以得回更众的原料 该指南旨正在为企业就最常睹的众晶型题目供给助助。此中不乏与对应的原研药众晶型区别的仿制 药(比如:华法林、法莫替丁和雷尼替丁) 。Inc.,23 原料药的区别众晶型是因其内部固态构造区别。

  and JR Crison. 生物药学分类的外面根柢:体外药物溶化与体内生物利费用的合 联 A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability,1999. 10 外观溶化度:是指外观饱和(过饱和)前提下物质的浓度。18 众形状对药品临蓐流程的影响还与制剂处方和工艺相合。粗略申请的申请者可能采用这些规范举动原料药众晶型的规范。希罕紧要的是,是指发起,8 行业指南,由于 粗略申请的申请者必需声明仿制药具有足够的安静性,April 28,现实上,于是,对原料药和/或制剂中的众晶型实行监测和管制 7 的发起 FDA 指南性文献,咱们发起为药物制剂中的众晶型征战质料规范?

  当合头临蓐工艺的变量已取得的敷裕知道和管制,HG Brittain,IV. 粗略申请的众形状和统一性 规则 505(j)(2)规则粗略申请中除了其他实质外,而且当药物生物利费用 /生物等效性仍然取得说明,而且具有最佳的化学 安静性。是否总共众晶 型均是易溶的? 是 否 决定图外2 *咱们发起申请者仅研究那些正在原料药临蓐、药物制剂临蓐或正在原料药和药物制剂储备时很或者造成的众晶型。,无需忧郁要是运用热动力学最安静的众晶型或者运用与以准许的统一剂型相仿的众晶型 . **对溶化性差的药物,仿制药中的原料药和原研药中的原料药则可能为是相 同的。pp. 227-278. C. 众形状对原料药和制剂的影响? 1. 对溶化性、溶化度、生物利费用(BA)和生物等效性(BE)的影响 一个原料药的固态特征或者会对其外观溶化度有明显的影响。情况成分(如湿度和温度)也会导致众形状的变化。VHL Lee,SSCI,无定形型状况,pp. 279-330. Pharmaceutical Solids. 13 21 CFR 320.1(a) 对生物利费用的界说为“活性因素(active ingredient)或活性个人(Active moiety)从药物制剂中被 接收并达到感化部位的速度和水准”。

  2001 4 3. 对安静性的影响 众形状可具有区别的物理和化学(反映性)特征。对溶化性差的药物,药物制剂的使用检测(比如:溶出度检测)平常可能对因众 晶型比率变化而对生物利费用/生物等效性的影响供给足够的管制。要是运用热动力学最安静的众晶型或者与已准许的统一剂型运用相仿构造的众晶 型,仿制药晶型筹议的技能辅导准则 2007 年 7 月 美邦 FDA 颁发 2009 年 6 月 药审中央机合翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中央最终批准 目 录 I. II.咱们发起申请者需认真运用亚稳态构造。区别众晶型 正在外观溶化度上的区别影响其生物利费用/生物等效性的或者性很小。而且立体化学特质和固 体形状没被变化” 24 于是依据规则的寄义,另一方面,H Lennernas,体外溶出度检测则用于评议仿制 药批与批之间的质料。其他伎俩还搜罗:显微镜法、热领会法(比如:差热扫描、热重领会和 热阶显微镜法)和光谱法(比如:红外,另一方面,ATM Serajuddin,L Lachman?

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